Logran manipular una proteína
involucrada en el desarrollo del cáncer. Equipo de trabajo: Ricardo Biondi, Alejandro
Leroux, Mariana Sacerdoti, Macareca Acebedo y Lissi Fross. Foto Todo IbiobaEl hallazgo de especialistas del CONICET
podría dar el puntapié para que en el futuro se desarrollen terapias
innovadoras y selectivas dirigidas a detener el crecimiento tumoral. El trabajo
es tapa de la revista Science Signaling, del grupo Science.
Las quinasas son enzimas que desempeñan un papel crucial en la
comunicación celular y en la regulación de diversas funciones en el cuerpo
humano. Su función principal es la de transferir fosfato de una molécula
llamada adenosín trifosfato (ATP) a otras moléculas, como proteínas. Esto
funciona como un switch o interruptor,
ya que al pasar el fosfato pueden “activar” o “inactivar” a la proteína
modificada, según cada caso. Estas vías de señalización son caminos de
comunicación que permiten que las células respondan a estímulos externos o
internos.
El
grupo Biología Química de Mecanismos Regulatorios
del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBIOBA,
CONICET-MPSP), liderado por el investigador del CONICET Ricardo M. Biondi, hace
años que estudia la estructura de PDK1, una proteína quinasa que cumple un rol
fundamental en la señalización celular y que está muy vinculada con el
crecimiento y supervivencia de las células.
Se sabe que PDK1 cuenta con muchos sustratos -o proteínas-
que activa a través de esta vía de señalización, y que en muchos tipos de
cáncer esta vía se potencia, ayudando a que las células cancerígenas crezcan y
sobrevivan descontroladamente.
A
raíz de esto, comenzó a estudiarse a AKT, uno de los sustratos que PDK1 activa
y que es parte de dicha vía de señalización. Se supo que de apagarse, se puede
inducir la muerte en las células cancerígenas, porque dejan de recibir la señal
de crecimiento.
El desafío entonces es cómo hacer para apagar a AKT:
“Es muy difícil hacer un fármaco
que apague sólo a una de las proteínas, y si apagás a todas, se pueden
desencadenar procesos tóxicos y los -a veces tan dañinos efectos secundarios”,
afirma Mariana Sacerdoti, becaria doctoral del CONICET en el IBIOBA y primera
autora de un estudio publicado en la revista Science Signaling, del
grupo Science, que
fue escogido para la cubierta del último número.
Descubriendo la
estructura
En
este trabajo se abocaron a estudiar a PDK1 en su totalidad: “Estudiar la
estructura de las proteínas enteras (cómo son) es muy difícil cuando tienen dos
dominios -algo así como dos partes-, como en este caso, porque hay que usar
distintas técnicas y son muy complejas”, explica Sacerdoti.
PDK1
cuenta con un dominio quinasa, que agrega el fosfato a los sustratos, y también
con un dominio PH, cuya función es unir un lípido (PIP3) a la membrana de las
células.
Utilizando un abordaje interdisciplinario que incluyó
técnicas estructurales, bioinformáticas y de biología química, el grupo de
investigación descubrió cuál es la forma 3D que adopta PDK1 cuando no fosforila
a AKT (es decir, no lo activa), pero sí a otros sustratos.
Este mecanismo es crucial no sólo porque indica que se podría
‘apagar’ una proteína tan relevante en cáncer sin apagar otras, sino porque
también encontraron una molécula con la que pudieron estabilizar esta
conformación, logrando una inhibición de PDK1 sustrato selectiva.
“No
estamos inhibiendo a la quinasa en su totalidad, sino que pudimos inhibir solo
una partecita: la activación de este sustrato, mientras todas sus otras
funciones tan importantes para la comunicación celular pudieron conservarse. Es
la primera vez que se describe esta manera de inhibición sustrato selectiva de
PDK1 respecto de AKT”, agrega Sacerdoti.
Entonces,
a través de técnicas de biología química lograron bloquear selectivamente a
PDK1, estudiar una proteína con dos dominios en solución para así sacar
información de la estructura y relacionarla con una consecuencia funcional: no
puede activar a su sustrato cuando se encuentra en la conformación específica
que descubrieron.
En
muchos tipos de cáncer se ve que esta vía de señalización está “más prendida” y
PDK1 es una de las postas dentro de esa vía.
En
síntesis, dado que PDK1 activa varias quinasas que promueven el crecimiento y
la supervivencia celular, estos resultados pueden proveer formas de manipular
selectivamente la actividad de PDK1 para tratamientos futuros contra el cáncer.
Fuente: https://www.conicet.gov.ar/